In einem bahnbrechenden Forschungsprojekt untersuchen Wissenschaftler der Universität Konstanz, ETH Zürich und des California Institute of Technology eine Schlüsselkomponente in der Proteinsynthese: die N-Myristoyltransferasen (NMTs). Diese Enzyme sind von entscheidender Bedeutung für die chemische Modifikation von Proteinen und spielen eine wesentliche Rolle in biologischen Signalwegen, deren Fehlregulation mit Krebserkrankungen in Verbindung gebracht wird. Die detaillierte Analyse der NMTs könnte neue Wege zur Entwicklung von Medikamenten gegen Krebs und Viruserkrankungen eröffnen, berichtet die Universität Konstanz.
Proteine sind essenzielle molekulare Bausteine des Lebens und werden in den Zellen ständig produziert und modifiziert. Ein Ungleichgewicht in diesen Prozessen kann zu schweren Krankheiten führen. Der erste Schritt der Proteinherstellung ist die Übersetzung von Genen in Aminosäuresequenzen. Viele Proteine erfahren während ihrer Synthese chemische Veränderungen, wobei eine der häufigsten Modifikationen die Abspaltung von Methionin ist, gefolgt von der Anheftung von Myristinsäure durch NMTs.
Neue Ansätze für Krebsmedikamente
Die Studie identifiziert einen neuen Ansatzpunkt für die Entwicklung selektiverer Medikamente. Bisherige Ansätze zielten auf das aktive Zentrum der NMTs ab und führten oft zu toxischen Nebenwirkungen. Wissenschaftler haben jedoch eine neue Bindungsstelle entdeckt, die eine gezieltere Hemmung der NMTs ermöglicht. Dies könnte dazu beitragen, die Nebenwirkungen von Krebsbehandlungen zu reduzieren.
Ein bedeutender Aspekt der Studie ist, dass der „nascent polypeptide-associated complex“ (NAC) die Aktivität der NMTs am Ribosom koordiniert. NAC positioniert sowohl das Enzym für die Methionin-Abspaltung als auch die NMTs am ribosomalen Tunnel, was den Enzymen einen zeitlichen Vorteil verschafft.
Bedeutung der NMTs in der Krebsforschung
Die Rolle der NMTs über die Proteinsynthese hinaus wird weitergehend erforscht. Eine Untersuchung zeigt, dass NMT1 auch in der Mitophagie von Krebszellen involviert ist, während seine Rolle in der allgemeinen Autophagie unklar bleibt. In Studien wurde durch lentivirale Transduktion von NMT1-spezifischem shRNA die NMT1-Expression in nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (H460) um 50-60% reduziert, ohne dass eine kompensatorische Erhöhung von NMT2 beobachtet wurde.
Die Behandlung von Krebszellen mit einem NMT-Inhibitor führte zu einer erhöhten Anzahl von LC3B-positiven Zellen und einem Anstieg von LC3B-II, was auf störennde autophagische Prozesse hindeutet. Diese Ergebnisse belegen die Notwendigkeit von NMT1 für die Aufrechterhaltung des autophagischen Flusses in Krebszellen.
Darüber hinaus zeigten NMT1-Knockdown-Zellen eine Zunahme an lysosomalen Vesikeln, während die Inhibition von NMT1 die lysosomale Abbauaktivität beeinträchtigte. Behandlungen mit dem NMT-Inhibitor DDD85646 zeigten vielversprechende Ergebnisse in der Reduzierung des Tumorwachstums in präklinischen Modellen, ohne dass es zu systemischen toxischen Wirkungen kam.
Die Erkenntnisse dieser Studien zeigen das Potenzial der NMTs als Zielstrukturen in der Krebsforschung und könnten letztlich zu neuen therapeutischen Strategien führen. Die detaillierte Aufschlüsselung des Mechanismus könnte die Entwicklung sicherer und effektiver Medikamente vorantreiben, die sowohl die Proteinsynthese als auch die Signalübertragung in Zellen beeinflussen.
Für weitere Informationen und Details zur Studie können die Originalpublikationen auf Molecular Cell und Nature eingesehen werden.
