Ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Dr. Hilmar Bading von der Universität Heidelberg hat einen entscheidenden molekularen Mechanismus entdeckt, der das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit begünstigt. Diese Entdeckung wurde in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Shandong-Universität in China erzielt. Der Fokus lag auf einem neurotoxischen Protein-Protein-Komplex, der für den Zelltod von Nervenzellen und den kognitiven Verfall verantwortlich ist.
Der identifizierte Komplex besteht aus dem NMDA-Rezeptor und dem Ionenkanal TRPM4. NMDA-Rezeptoren sind essenziell für die Signalübertragung zwischen Nervenzellen und werden durch den Neurotransmitter Glutamat aktiviert. Während synaptische NMDA-Rezeptoren in der Regel geschützt sind, verleihen TRPM4 den NMDA-Rezeptoren außerhalb der Synapsen toxische Eigenschaften. Bei Alzheimer-Mäusen wurde ein vermehrtes Vorkommen des NMDAR/TRPM4-Komplexes festgestellt, was die Verknüpfung zur Krankheitsentwicklung verdeutlicht.
Therapeutische Ansätze und Innovationspotenzial
Ein neuartiger Wirkstoff, FP802, wurde entwickelt, um diesen toxischen Komplex zu zerlegen. FP802 bindet an die Kontaktfläche „TwinF“ zwischen TRPM4 und NMDA-Rezeptoren, wodurch deren Interaktion blockiert wird. Tierexperimentelle Studien zeigten: Die Behandlung mit FP802 kann das Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung bei Mäusen verlangsamen. Darüber hinaus traten bei diesen Mäusen nur geringe oder keine der üblichen zellulären Veränderungen wie Verlust von Synapsen oder Mitochondrienschäden auf.
Das kognitive Leistungsvermögen der Tiere, insbesondere in Bezug auf Lernen und Gedächtnis, blieb weitgehend erhalten. Zudem wurde die Bildung von Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn deutlich reduziert. Dies stellt einen bedeutenden Unterschied zu traditionellen Therapien dar, die primär auf Amyloid abzielen. Forschungsergebnisse belegen zudem, dass FP802 auch neuroprotektive Effekte in Modellen der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) aufweist, was das breite Anwendungspotenzial des Hemmstoffs für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen unterstreicht.
Herausforderungen und zukünftige Forschung
Die klinische Anwendung von FP802 ist allerdings noch in weiter Ferne. Umfangreiche Entwicklungsarbeiten und Studien sind erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit des neuen Ansätzens zu evaluieren. Die Forschungsarbeiten wurden von verschiedenen Institutionen gefördert und die Ergebnisse in der Fachzeitschrift „Molecular Psychiatry“ veröffentlicht.
Ein tieferes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen ist essenziell, um neue therapeutische Strategien zu entwickeln. In diesem Zusammenhang zeigt sich, dass auch Alterungsprozesse in Nervenzellen eine wichtige Rolle spielen. Studien belegen, dass die Altersbedingung der Neuronen zu einem Abfall der kognitiven Fähigkeiten führt. Akute neurotoxische Effekte sind stark mit einer Überaktivierung der NMDARs, insbesondere der extrasynaptischen NMDARs, verbunden, die in einem komplexen Zusammenspiel mit TRPM4 stehen.
Dendritisches Blebbing und strukturelle Schäden an Mitochondrien sind typische Merkmale von Glutamat-Neurotoxizität. Es wird vermutet, dass sowohl hohe Calciumwerte als auch die Aktivität des NMDAR/TRPM4-Komplexes notwendig sind, um neurotoxische Effekte auszulösen. Umso wichtiger ist es, neue Inhibitoren wie FP802 zu erforschen, um eine zielgerichtete Behandlung neuronaler Schädigungen zu ermöglichen.
