Neurowissenschaftler an der Goethe-Universität haben bemerkenswerte Fortschritte im Kampf gegen Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) erzielt. Eine aktuelle Studie zeigt, dass das defekte Protein TDP-43, das mit neurodegenerativen Erkrankungen wie ALS und Alzheimer-Demenz in Verbindung steht, erfolgreich vor schädlichen Verklumpungen geschützt werden kann. Diese Studie wurde im Rahmen des Zukunftsclusters PROXIDRUGS durchgeführt, das sich auf die Entwicklung einer neuen Wirkstoffklasse konzentriert. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 2.500 Menschen neu an ALS, einer potenziell tödlichen Krankheit, die motorische Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark angreift und zu fortschreitender Muskellähmung führt.
TDP-43 ist ein essentielles Protein, das im RNA-Stoffwechsel der Zelle aktiv ist und eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Splicing, mRNA-Stabilität und der Biogenese von miRNA spielt. Bei ALS-Patient*innen neigt TDP-43 zur Bildung schwer löslicher Aggregate, die sich außerhalb des Zellkerns ansammeln und zum Absterben der motorischen Nervenzellen beitragen. Diese Auffälligkeit ist nicht nur auf ALS beschränkt, sondern findet sich auch in anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Frontotemporaler Demenz und Alzheimer, was die zentrale Rolle von TDP-43 in der Neurodegeneration unterstreicht. Tatsächlich leidet fast jeder zweite Alzheimer-Patient an TDP-43-Pathologie, insbesondere in fortgeschrittenen Krankheitsstadien.
Mechanismen an der Arbeit
In ihren Experimenten setzten die Forschenden Zellen gezielt unter Stress, wie etwa erhöhte Temperatur. Dies veranlasste das TDP-43-Protein, aus dem Zellkern in Stressgranula zu wandern, die als temporäre Schutzräume für wichtige Proteine fungieren. Um den Austritt des TDP-43 aus dem Zellkern zu verhindern, koppelte das Forschungsteam das Protein mit SUMO, einem kleinen Ubiquitin-ähnlichen Modifikator. Diese Kopplung dirigiert TDP-43 zu Kernkörperchen, die spezifisch dazu in der Lage sind, schädliche Proteinformen zu reparieren oder abzubauen.
Die Publikation der Studie mit dem Titel „Induced proximity to PML protects TDP-43 from aggregation via SUMO–ubiquitin networks“ erschien in der renommierten Fachzeitschrift Nature Chemical Biology im Jahr 2025. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass therapeutische Ansätze, die die Kopplung von TDP-43 an SUMO fördern, als vielversprechender Weg zur Entwicklung neuer Medikamente in der Behandlung von ALS und verwandten Erkrankungen betrachtet werden sollten.
Ein Blick in die Zukunft
Die Forschung zu TDP-43 nimmt zunehmend an Bedeutung zu, da neue Erkenntnisse über seine Rolle in verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen ans Licht kommen. Neben den bereits genannten Krankheitsbildern wird auch die Beteiligung von TDP-43 an der Huntington-Krankheit und der Niemann-Pick-C-Krankheit untersucht. TDP-43-Dirigenten haben damit das Potenzial, als therapeutische Ziele in der Neurologie großer Beachtung zu finden.
Zusammenfassend zeigt die Studie der Goethe-Universität, dass innovative Ansätze im Umgang mit der TDP-43-Pathologie entstehen können und damit neue Hoffnungen für Patienten mit ALS und anderen neurodegenerativen Erkrankungen verbunden sind. Diese Entwicklungen könnten der Schlüssel zu effektiven Therapien darstellen, die das Schicksal vieler Betroffener verändern.
