Forschende der Universität zu Köln haben die Rolle der Proteine SMG1, SMG8 und SMG9 in der Qualitätskontrolle von RNA innerhalb von Zellen näher untersucht. Unter der Leitung von Professor Dr. Niels Gehring am Institut für Genetik wurden die Ergebnisse dieser Studie in der Fachzeitschrift „Nucleic Acids Research“ veröffentlicht. Diese Forschung gibt neue Einblicke in die Mechanismen, die für den Abbau fehlerhafter RNA verantwortlich sind.
Ein zentraler Bestandteil dieser Untersuchung ist der Mechanismus des Nonsense mediated mRNA Decay (NMD), der fehlerhafte RNA in Zellen zerstört. SMG1 spielt hierbei die Rolle des Aktivators, der NMD in Gang setzt und dafür sorgt, dass fehlerhafte mRNA abgebaut wird. Gemeinsam bilden SMG8 und SMG9 mit SMG1 einen stabilen Proteinkomplex, der für die Effizienz dieses Prozesses wichtig ist. Interessanterweise sind Mutationen in SMG8 und SMG9 mit verschiedenen genetischen Erkrankungen assoziiert.
Die Rolle von SMG8 und SMG9
In ihrem Forschungsansatz erzeugten die Wissenschaftler Zelllinien, in denen die Gene für SMG8 und SMG9 ausgeschaltet wurden, um deren spezifische Funktionen zu analysieren. Dabei wurde festgestellt, dass NMD auch in Abwesenheit von SMG8 oder SMG9 funktionierte, allerdings mit einer geringeren Effizienz. Diese Ergebnisse legen nahe, dass SMG8 und SMG9 nicht die Hauptakteure des NMD-Systems sind, sondern vielmehr als Assistenzsysteme fungieren, die zur Stabilität des NMD unter erschwerten Bedingungen beitragen.
Darüber hinaus zeigte die Studie, dass Zellen, bei denen die Aktivität von SMG1 reduziert war, empfindlicher auf Störungen reagierten, wenn SMG8 oder SMG9 fehlten. In solchen Fällen wird deutlich, dass das NMD-System anfälliger ist, was die Bedeutung dieser beiden Proteine weiter unterstreicht.
Verbindung zu globaler Entwicklungsverzögerung
Die Erkenntnisse aus Köln ergänzen die Ergebnisse einer weiteren Studie zur Rolle von SMG1, die intern von verschiedenen Institutionen in Südkorea durchgeführt wurde, darunter die Korea University und die Seoul National University. Dort wurde eine de novo heterozygote Variante in SMG1 entdeckt, die mit globaler Entwicklungsverzögerung, Gesichtsdy morphismus und Oculomotorik-Apraxie bei einem Patienten in Verbindung gebracht wird. Dies wird in einem Artikel beschrieben, der am 20. Mai 2025 veröffentlicht wurde und die Rolle von SMG1 sowie NMD weiter untersucht.
Durch die Erstellung von Stammzellmodellen mit SMG1-Mutationen mittels CRISPR/Cas9-Technologie konnte festgestellt werden, dass Mutationen, die die SMG1-Gen-Dosierung reduzieren, zu einer signifikanten Reduktion der NMD-Aktivität führten. Im Vergleich zu Kontrollzellen zeigten Kortex-Organoide mit der SMG1-GAG/+ Mutation eine Größenreduktion, was die weitreichenden Auswirkungen von Mutationen in diesem Bereich verdeutlicht.
Insgesamt zeigt die Forschung, dass hypomorphe Mutationen des SMG1-Gens die NMD-Aktivität reduzieren können, was biologische Reaktionen nachteilig beeinflusst. Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen, die Zusammenhänge zwischen genetischen Mutationen und ihren pathologischen Auswirkungen besser zu verstehen.
Die Untersuchungen zur Rolle von SMG1, SMG8 und SMG9 wurden im Rahmen des Sonderforschungsbereichs SFB 1678 von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert und weiterführende Studien könnten in der Zukunft wertvolle Erkenntnisse für die Diagnose und Behandlung genetischer Erkrankungen liefern. Dabei wird die Bedeutung der NMD-Mechanismen und der beteiligten Proteine zunehmend klarer.