Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) gehört zu den aggressivsten Krebserkrankungen und betrifft sowohl Kinder als auch Erwachsene. Trotz der Fortschritte durch intensive Chemotherapien und Immuntherapien zeigen einige Patienten unzureichende Reaktionen auf die Behandlung oder erleiden Rückfälle. In diesen Fällen sind die therapeutischen Optionen oft begrenzt und von erheblichen Nebenwirkungen begleitet. Um dieser Herausforderung zu begegnen, hat ein von der Deutschen Krebshilfe gefördertes Projekt an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) innovative Ansätze in der Krebsforschung entwickelt. Das Projekt nutzt die PROTAC-Technologie, die für „Proteolysis Targeting Chimeras“ steht, um potenzielle Arzneistoffe zu identifizieren, die gezielt Krebszellen angreifen können.Uni Kiel berichtet, dass PROTACs gezielt Proteine markieren und abbauen, die das Wachstum von Krebszellen begünstigen, anstatt diese einfach nur zu hemmen.
Das Forschungsteam, geleitet von Professor Elmar Wolf und Professorin Claudia Baldus, untersucht Schwachstellen in Leukämiezellen, die anfällig für PROTAC-Moleküle sind. Assistenzärztin Lea Spory wird als Clinician Scientist die Projektarbeiten umsetzen. Im Rahmen des Projekts sollen Zielproteine und Enzyme durch umfassende Datenanalysen ausgewählt werden, um den gezielten Proteinabbau zu ermöglichen. Die ausgewählten Strukturen werden anschließend in zellbasierten Modellen getestet, um ihre therapeutische Relevanz zu bestätigen. Der Schwerpunkt des Projekts liegt darin, neue Therapieansätze für Patienten mit ALL zu entwickeln, die auf herkömmliche Behandlungen nicht anspricht.
Innovatives Arzneistoffdesign mit PROTACs
Die PROTAC-Technologie hat das Potenzial, auf eine Vielzahl von Zielstrukturen zuzugreifen, einschließlich solcher, die als „undruggable“ gelten, also von traditionellen Arzneimitteln nicht targeting werden können. Hintergrund ist das mechanistische Prinzip, dass PROTACs das Ubiquitin-Proteasom-System nutzen, um spezifische Proteinziele für den Abbau zu kennzeichnen. Dies wird durch das Anfügen von polyubiquitinhaltigen Ketten an die gewünschten Proteine erreicht.Eine Übersicht über das PROTAC-Prinzip zeigt das Potenzial, Krebszellen durch gezielten Proteinabbau zu eliminieren.
Die Auswahl geeigneter E3-Ligasen ist von zentraler Bedeutung für das Design effektiver PROTACs. Mit über 600 E3-Ligasen im menschlichen Genom bietet sich ein breites Spektrum an Möglichkeiten, um spezifische Proteine für die TARGETING-Strategie zu identifizieren. Aktuell befinden sich bereits mehr als 20 verschiedene PROTACs in klinischen Studien, darunter auch für Prostatakrebs und Brustkrebs.
Forschungsperspektiven und Herausforderungen
Das Kieler Projekt ist Teil der klinischen Forschungsgruppe CATCH ALL (KFO 5010) sowie des Universitären Cancer Centers Schleswig-Holstein (UCCSH), wodurch es in einen größeren Rahmen der Krebsforschung eingebettet ist. Die Entwicklung von PROTACs ist zudem ein Forschungsschwerpunkt in Kiel, auch innerhalb des Exzellenzclusters „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI). Die Technologie ist vielversprechend, jedoch gibt es noch Herausforderungen im Hinblick auf Nebeneffekte und die klinische Umsetzung. Die Pharmazeutische Zeitung hebt hervor, dass eine Vielzahl von Ansätzen zur Verbesserung der PROTAC-fähigen Arzneistoffentwicklung verfolgt wird, um die Bindung von Molekülfragmenten an Zielproteine zu optimieren und die Wirkung der PROTACs zu maximieren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Kieler Forschungsteam mit seinem Einsatz von PROTAC-Technologie an der Schwelle zu potenziellen Durchbrüchen in der Behandlung von Leukämie steht. Die Fähigkeit, gezielt proteolytisch aktive Verbindungen zu entwickeln, könnte die bisherigen Behandlungsansätze revolutionieren und so die Heilungschancen von Patienten mit ALL erheblich steigern.