Heute wurde ein bedeutender Fortschritt in der Forschung zur Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) veröffentlicht. Eine Gruppe von Wissenschaftler*innen der Goethe-Universität hat herausgefunden, wie die schädliche Aggregation des Proteins TDP-43, die eng mit ALS und auch Alzheimer in Verbindung steht, verhindert werden kann. Dies könnte weitreichende Folgen für die Entwicklung neuer Therapieansätze haben. Laut puk.uni-frankfurt.de haben die Forschenden im Rahmen des Zukunftsclusters PROXIDRUGS an einer innovativen Wirkstoffklasse gearbeitet, die das Aggregationsproblem von TDP-43 adressiert.
Die ALS, eine schwere neurodegenerative Erkrankung, betrifft jährlich etwa 2.500 Menschen in Deutschland. Sie führt zur Zerstörung motorischer Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark, was eine Muskellähmung zur Folge hat. Ein zentrales Problem ist die Fehlortung und Aggregation des TDP-43-Proteins. Dieses Protein spielt eine wesentliche Rolle im RNA-Stoffwechsel und sollte sich normalerweise in einer gelösten Form im Zellkern befinden. Bei Erkrankten kommt es häufig zur Bildung schwer löslicher Aggregate, die die Neuronen schädigen. Die neuen Erkenntnisse der Frankfurter Wissenschaftler*innen könnten dazu beitragen, diesen Prozess zu entschleunigen oder gar zu stoppen.
Mechanismen der Aggregation
Die Forschung zeigt, dass TDP-43 strukturell und funktionell als RNA-bindendes Protein fungiert und durch das TARDBP-Gen kodiert wird. Dieses Protein ist entscheidend für viele zelluläre Prozesse, einschließlich der Transkription, Spleißung und Stabilität von RNA. Eine Dysfunktion von TDP-43 steht in direktem Zusammenhang mit dem Verlust motorischer Neuronen, weil die Fehlaggregation der Proteine essentielle zelluläre Prozesse stört, wie auch biologyinsights.com berichtet. TDP-43-Aggregate können sich sogar zwischen benachbarten Zellen ausbreiten, was den Krankheitsverlauf verstärkt.
Das Team der Goethe-Universität hat herausgefunden, dass sie die Aggregation von TDP-43 unter Stressbedingungen, wie erhöhter Temperatur, reduzieren können. Sie haben es geschafft, TDP-43 daran zu hindern, den Zellkern zu verlassen, indem sie es mit einem anderen Protein, bekannt als SUMO, koppeln. Dieses Protein leitet TDP-43 zu zellulären Werkstätten, die dafür verantwortlich sind, schädliche Proteinformen zu korrigieren oder abzubauen. Das Ziel der Forschung ist die Entwicklung von medizinischen Wirkstoffen, die TDP-43 und SUMO effizient zusammenbringen.
Übertragungsmechanismen der TDP-43-Pathologie
Neuere Studien zeigen, dass TDP-43-Aggregate nicht nur in ALS, sondern auch in anderen neurodegenerativen Krankheiten wie der Frontotemporalen Demenz und Alzheimer auftauchen. Das prionähnliche Verhalten von TDP-43 bedeutet, dass falsch gefaltete Proteine die Fehlfaltung von nativem TDP-43 in neuen Wirtszellen induzieren können. Dieses Wissen könnte neue Therapiestrategien ermöglichen, wie auch die Publikation in Nature Chemical Biology zeigt.
Zusammengefasst ist die Forschung zur Manipulation von TDP-43 ein vielversprechender Ansatz, um die pathologischen Prozesse hinter ALS und verwandten Erkrankungen besser zu verstehen. Die Identifizierung der Mechanismen, durch die TDP-43 von Zelle zu Zelle übertragen wird und welche therapeutischen Möglichkeiten sich daraus ergeben, ist entscheidend für die zukünftigen Fortschritte in der Behandlung von ALS und ähnlichen neurodegenerativen Krankheiten.
