In einem bedeutenden Fortschritt in der biomedizinischen Forschung hat ein Team der Universität Marburg ein neuartiges optochemisches Werkzeug entwickelt, das die Beeinflussung des Sauerstoffsensorproteins HIF1α ermöglicht. Diese Entdeckung, die eine zentrale Rolle in der Anpassung von Zellen an verschiedene Sauerstoffverfügbarkeiten spielt, wurde 2019 mit dem Nobelpreis für Medizin gewürdigt. Die unter der Leitung von Dr. Van Tuan Trinh durchgeführte Studie beschreibt ein innovatives „Stapled Peptide“, das durch sichtbares Licht aktiviert wird. Dies erläutert die Fachzeitschrift Angewandte Chemie in einem als „Hot Paper“ ausgezeichneten Artikel.

Das entwickelte Peptid, bekannt als PSB-BCB-04, fungiert als molekularer Lichtschalter. Unter Lichteinstrahlung kann es eine künstliche Reaktion auf zellulärer Ebene auslösen, die normalerweise bei niedrigem Sauerstoffgehalt auftritt. Der lichtempfindliche chemische Linker des Peptids ändert seine Form bei spezifischen Wellenlängen des sichtbaren Lichts. Wenn grünes Licht auf das Peptid trifft, wird eine Konformation erzeugt, die die Interaktion mit EloBC-pVHL blockiert, was zur Stabilisierung von HIF1α führt. Im Gegensatz dazu beeinflusst blaues Licht die Konformation des Peptids, was die Spiegel und die Aktivität von HIF-gesteuerten Genen variiert.

Entwicklung und Relevanz des HIF1α-Mechanismus

HIF1α hat eine Schlüsselrolle in einer Vielzahl physiologischer und pathologischer Prozesse, darunter Angiogenese, Stoffwechsel und zelluläre Anpassung an Hypoxie. Das Protein reguliert über hundert Gene, die in wesentlichen Funktionen wie Sauerstofftransport, Blutgefäßwachstum und Immunantworten involviert sind. Insbesondere bei Krankheiten wie Krebs, Ischämie und Anämie könnte die präzise Kontrolle von HIF1α-Levels Geschenke für neue therapeutische Ansätze bieten.

HIF-1α ist ein Transkriptionsfaktor, der auf verringerte Sauerstoffverfügbarkeit reagiert. Aufgrund seiner Stabilisierung in hypoxischen Umgebungen kommt es zur Dimerisierung mit HIF-1β im Zellkern, was die Transkription hypoxie-adaptiver Gene aktiviert. Dies hat weitreichende Implikationen für die metabolischen Aktivitäten von Zellen, einschließlich der Förderung von Glykolyse über oxidative Phosphorylierung – ein Phänomen bekannt als der Warburg-Effekt. Diese Umstellung unterstützt die ATP-Produktion in sauerstoffarmen Bedingungen, wobei HIF1α auch mitochondrialen Funktionen entgegenwirkt und so die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) reduziert.

Die Rolle von HIF1α in Tumoren und Erkrankungen

Die Stabilisierung von HIF1α ist insbesondere in der Tumorbiologie von Bedeutung. In Tumoren kommt es häufig zu Hypoxie, bedingt durch rasches Wachstum und unzureichende Blutversorgung. Die übermäßige Aktivierung von HIF1α führt zu einem Anstieg pro-angiogener Faktoren wie VEGF, was zwar das Tumorwachstum fördert, jedoch auch zu einer dysfunktionalen Blutversorgung und somit zu einer chronischen Hypoxie führt. In dieser Umgebung wandeln Krebszellen ihre Stoffwechselprozesse um, was nicht nur deren Überleben sichert, sondern auch Mechanismen zur Invasion und Immunflucht fördert.

Die Erforschung von HIF1α ermöglicht ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen von Krankheiten wie Krebs, Ischämie und chronische Entzündungen. Zukünftige Therapien könnten sich darauf konzentrieren, die Regulation von HIF1α gezielt zu steuern sowie bestehende Behandlungsansätze wie Chemotherapie, Radiotherapie und Immuntherapie zu verbessern. Ziel ist es, durch eine verbesserte Tumoroxygenierung und das Verständnis der Tumormikroumgebung neue Behandlungsmöglichkeiten zu schaffen, die die Gesamtüberlebensraten von Patienten steigern.

Zusammengefasst hat die Forschung der Universität Marburg das Potenzial, neue Erkenntnisse über die Kontrolle von HIF1α zu gewinnen und damit zur Entwicklung innovativer therapeutischer Strategien beizutragen, die weit über die gegenwärtigen Möglichkeiten hinausgehen. Weitere Studien sind nun gefragt, um diese vielversprechenden Ansätze in die klinische Praxis zu überführen.

Für detailliertere Informationen zu den Forschungsergebnissen können die renommierten wissenschaftlichen Artikel unter uni-marburg.de, pmc.ncbi.nlm.nih.gov/PMC11297807 und pmc.ncbi.nlm.nih.gov/PMC11529905 konsultiert werden.