Изследванията откриват: Как NMT инхибиторите могат да спрат растежа на тумора!

Изследванията откриват: Как NMT инхибиторите могат да спрат растежа на тумора!

В новаторски изследователски проект учени от университета в Констанц, ETH Zurich и Калифорнийския технологичен институт изследват ключов компонент в протеиновия синтез: N-миристоилтрансферазите (NMTs). Тези ензими са от решаващо значение за химичната модификация на протеините и играят съществена роля в биологичните сигнални пътища, чиято дисрегулация е свързана с рак. Подробният анализ на NMT може да отвори нови начини за разработване на лекарства срещу рак и вирусни заболявания, съобщава университетът в Констанц.

Протеините са основни молекулярни градивни елементи на живота и постоянно се произвеждат и модифицират в клетките. Дисбалансът в тези процеси може да доведе до сериозни заболявания. Първата стъпка в производството на протеин е транслацията на гени в аминокиселинни последователности. Много протеини претърпяват химични промени по време на техния синтез, като една от най-честите модификации е загубата на метионин, последвана от прикрепването на миристинова киселина от NMT.

Нови подходи към лекарствата за рак

Проучването идентифицира нова отправна точка за разработването на по-селективни лекарства. Предишни подходи бяха насочени към активното място на NMT и често водеха до токсични странични ефекти. Учените обаче са открили ново място на свързване, което позволява по-целенасочено инхибиране на NMT. Това може да помогне за намаляване на страничните ефекти от лечението на рак.

Важен аспект на изследването е, че зараждащият се полипептид-асоцииран комплекс (NAC) координира активността на NMT върху рибозомата. NAC позиционира както ензима за разцепване на метионин, така и NMTs в рибозомния тунел, давайки на ензимите временно предимство.

Значение на NMT в изследванията на рака

Ролята на NMT отвъд протеиновия синтез продължава да се изследва. Проучване показва, че NMT1 също участва в митофагията на раковите клетки, докато ролята му в общата автофагия остава неясна. В проучвания лентивирусната трансдукция на NMT1-специфична shRNA намалява експресията на NMT1 в недребноклетъчен белодробен карцином (H460) с 50-60%, без да се наблюдава компенсаторно увеличение на NMT2.

Третирането на ракови клетки с инхибитор на NMT доведе до увеличен брой LC3B-положителни клетки и увеличаване на LC3B-II, което предполага разрушителни автофагични процеси. Тези резултати демонстрират необходимостта от NMT1 за поддържане на автофагичен поток в раковите клетки.

Освен това, нокдаун клетките на NMT1 показват увеличение на лизозомните везикули, докато инхибирането на NMT1 нарушава активността на лизозомното разграждане. Леченията с инхибитора на NMT DDD85646 показаха обещаващи резултати при намаляване на растежа на тумора в предклинични модели, без да причиняват системни токсични ефекти.

Резултатите от тези проучвания показват потенциала на NMTs като целеви структури в изследванията на рака и в крайна сметка биха могли да доведат до нови терапевтични стратегии. Подробната разбивка на механизма може да ускори разработването на безопасни и ефективни лекарства, които засягат както протеиновия синтез, така и сигнализирането в клетките.

За допълнителна информация и подробности относно проучването, оригиналните публикации могат да бъдат намерени на Молекулярна клетка и Природата може да се гледа.