Forskning opdager: Hvordan NMT-hæmmere kan stoppe tumorvækst!

Forskning opdager: Hvordan NMT-hæmmere kan stoppe tumorvækst!

I et banebrydende forskningsprojekt undersøger forskere fra University of Konstanz, ETH Zürich og California Institute of Technology en nøglekomponent i proteinsyntese: N-myristoyltransferaserne (NMT'er). Disse enzymer er afgørende for den kemiske modifikation af proteiner og spiller en væsentlig rolle i biologiske signalveje, hvis dysregulering er blevet forbundet med kræft. Den detaljerede analyse af NMT'er kan åbne op for nye måder at udvikle lægemidler mod kræft og virussygdomme, rapporterer University of Konstanz.

Proteiner er essentielle molekylære byggesten i livet og produceres og modificeres konstant i celler. En ubalance i disse processer kan føre til alvorlige sygdomme. Det første trin i proteinproduktion er at oversætte gener til aminosyresekvenser. Mange proteiner gennemgår kemiske ændringer under deres syntese, hvor en af ​​de mest almindelige modifikationer er tabet af methionin efterfulgt af vedhæftning af myristinsyre af NMT'er.

Nye tilgange til kræftmedicin

Undersøgelsen identificerer et nyt udgangspunkt for udviklingen af ​​mere selektive lægemidler. Tidligere tilgange var rettet mod det aktive sted for NMT'er og resulterede ofte i toksiske bivirkninger. Forskere har dog opdaget et nyt bindingssted, der giver mulighed for mere målrettet hæmning af NMT'er. Dette kan hjælpe med at reducere bivirkningerne af kræftbehandlinger.

Et vigtigt aspekt af undersøgelsen er, at det begyndende polypeptid-associerede kompleks (NAC) koordinerer aktiviteten af ​​NMT'erne på ribosomet. NAC placerer både methionin-spaltningsenzymet og NMT'erne ved den ribosomale tunnel, hvilket giver enzymerne en tidsmæssig fordel.

Betydningen af ​​NMT'er i kræftforskning

Rollen af ​​NMT'er ud over proteinsyntese bliver fortsat udforsket. En undersøgelse viser, at NMT1 også er involveret i cancercelle mitofagi, mens dens rolle i generel autofagi forbliver uklar. I undersøgelser reducerede lentiviral transduktion af NMT1-specifik shRNA NMT1-ekspression i ikke-småcellet lungekarcinom (H460) med 50-60% uden at observere en kompenserende stigning i NMT2.

Behandling af cancerceller med en NMT-hæmmer resulterede i øget antal LC3B-positive celler og en stigning i LC3B-II, hvilket tyder på forstyrrende autofagiske processer. Disse resultater viser nødvendigheden af ​​NMT1 for at opretholde autofagisk flux i cancerceller.

Ydermere viste NMT1 knockdown-celler en stigning i lysosomale vesikler, mens inhibering af NMT1 svækkede lysosomal nedbrydningsaktivitet. Behandlinger med NMT-hæmmeren DDD85646 viste lovende resultater i at reducere tumorvækst i prækliniske modeller uden at forårsage systemiske toksiske effekter.

Resultaterne af disse undersøgelser viser potentialet af NMT'er som målstrukturer i kræftforskning og kan i sidste ende føre til nye terapeutiske strategier. Detaljeret nedbrydning af mekanismen kan fremme udviklingen af ​​sikre og effektive lægemidler, der påvirker både proteinsyntese og signalering i celler.

For yderligere information og detaljer om undersøgelsen kan de originale publikationer findes på Molekylær celle og Natur kan ses.