Η έρευνα ανακαλύπτει: Πώς οι αναστολείς NMT μπορούν να σταματήσουν την ανάπτυξη του όγκου!

Η έρευνα ανακαλύπτει: Πώς οι αναστολείς NMT μπορούν να σταματήσουν την ανάπτυξη του όγκου!

Σε ένα πρωτοποριακό ερευνητικό έργο, επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο της Konstanz, το ETH της Ζυρίχης και το Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Καλιφόρνια διερευνούν ένα βασικό συστατικό στη σύνθεση πρωτεϊνών: τις Ν-μυριστοϋλοτρανσφεράσες (NMTs). Αυτά τα ένζυμα είναι ζωτικής σημασίας για τη χημική τροποποίηση των πρωτεϊνών και διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο στα βιολογικά μονοπάτια σηματοδότησης, των οποίων η απορρύθμιση έχει συνδεθεί με τον καρκίνο. Η λεπτομερής ανάλυση των NMTs θα μπορούσε να ανοίξει νέους τρόπους για την ανάπτυξη φαρμάκων κατά του καρκίνου και των ιογενών ασθενειών, αναφέρει το Πανεπιστήμιο της Konstanz.

Οι πρωτεΐνες είναι απαραίτητα μοριακά δομικά στοιχεία της ζωής και παράγονται και τροποποιούνται συνεχώς στα κύτταρα. Μια ανισορροπία σε αυτές τις διαδικασίες μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ασθένειες. Το πρώτο βήμα στην παραγωγή πρωτεΐνης είναι η μετάφραση των γονιδίων σε αλληλουχίες αμινοξέων. Πολλές πρωτεΐνες υφίστανται χημικές αλλαγές κατά τη σύνθεσή τους, με μία από τις πιο κοινές τροποποιήσεις να είναι η απώλεια μεθειονίνης που ακολουθείται από την προσκόλληση του μυριστικού οξέος από NMTs.

Νέες προσεγγίσεις στα αντικαρκινικά φάρμακα

Η μελέτη προσδιορίζει ένα νέο σημείο εκκίνησης για την ανάπτυξη πιο επιλεκτικών φαρμάκων. Προηγούμενες προσεγγίσεις στόχευαν την ενεργό θέση των NMTs και συχνά είχαν ως αποτέλεσμα τοξικές παρενέργειες. Ωστόσο, οι επιστήμονες ανακάλυψαν μια νέα θέση δέσμευσης που επιτρέπει πιο στοχευμένη αναστολή των NMTs. Αυτό θα μπορούσε να βοηθήσει στη μείωση των παρενεργειών των θεραπειών για τον καρκίνο.

Μια σημαντική πτυχή της μελέτης είναι ότι το νεοσύστατο σύμπλοκο που σχετίζεται με πολυπεπτίδια (NAC) συντονίζει τη δραστηριότητα των NMT στο ριβόσωμα. Το NAC τοποθετεί τόσο το ένζυμο διάσπασης μεθειονίνης όσο και τα NMTs στη ριβοσωμική σήραγγα, δίνοντας στα ένζυμα ένα χρονικό πλεονέκτημα.

Σημασία των NMTs στην έρευνα για τον καρκίνο

Ο ρόλος των NMT πέρα ​​από την πρωτεϊνοσύνθεση συνεχίζει να διερευνάται. Μια μελέτη δείχνει ότι το NMT1 εμπλέκεται επίσης στη μιτοφαγία των καρκινικών κυττάρων, ενώ ο ρόλος του στη γενική αυτοφαγία παραμένει ασαφής. Σε μελέτες, η φακοϊική μεταγωγή του NMT1-ειδικού shRNA μείωσε την έκφραση του NMT1 στο μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα (H460) κατά 50-60% χωρίς να παρατηρηθεί αντισταθμιστική αύξηση του NMT2.

Η θεραπεία των καρκινικών κυττάρων με αναστολέα NMT είχε ως αποτέλεσμα αυξημένο αριθμό θετικών σε LC3B κυττάρων και αύξηση του LC3B-II, υποδηλώνοντας διασπαστικές αυτοφαγικές διεργασίες. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν την αναγκαιότητα του NMT1 για τη διατήρηση της αυτοφαγικής ροής στα καρκινικά κύτταρα.

Επιπλέον, τα NMT1 knockdown κύτταρα έδειξαν αύξηση στα λυσοσωμικά κυστίδια, ενώ η αναστολή του NMT1 μείωσε τη δραστηριότητα λυσοσωματικής αποικοδόμησης. Οι θεραπείες με τον αναστολέα NMT DDD85646 έδειξαν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στη μείωση της ανάπτυξης όγκου σε προκλινικά μοντέλα χωρίς να προκαλούν συστηματικές τοξικές επιδράσεις.

Τα ευρήματα αυτών των μελετών δείχνουν τη δυνατότητα των NMTs ως δομών-στόχων στην έρευνα για τον καρκίνο και θα μπορούσαν τελικά να οδηγήσουν σε νέες θεραπευτικές στρατηγικές. Η λεπτομερής ανάλυση του μηχανισμού θα μπορούσε να προωθήσει την ανάπτυξη ασφαλών και αποτελεσματικών φαρμάκων που επηρεάζουν τόσο την πρωτεϊνοσύνθεση όσο και τη σηματοδότηση στα κύτταρα.

Για περισσότερες πληροφορίες και λεπτομέρειες σχετικά με τη μελέτη, οι πρωτότυπες δημοσιεύσεις βρίσκονται στη διεύθυνση Molecular Cell και Φύση μπορούν να προβληθούν.