Uuringud avastavad: kuidas NMT inhibiitorid võivad kasvaja kasvu peatada!

Uuringud avastavad: kuidas NMT inhibiitorid võivad kasvaja kasvu peatada!

Murrangulises uurimisprojektis uurivad Konstanzi ülikooli, ETH Zürichi ja California tehnoloogiainstituudi teadlased valgusünteesi võtmekomponenti: N-müristoüültransferaase (NMT). Need ensüümid on valkude keemiliseks muutmiseks üliolulised ja mängivad olulist rolli bioloogilistes signaaliradades, mille düsregulatsiooni on seostatud vähiga. NMTde üksikasjalik analüüs võib avada uusi võimalusi vähi ja viirushaiguste vastaste ravimite väljatöötamiseks, teatab Konstanzi ülikool.

Valgud on elu olulised molekulaarsed ehitusplokid ning neid toodetakse ja muudetakse rakkudes pidevalt. Nende protsesside tasakaalustamatus võib põhjustada tõsiseid haigusi. Valkude tootmise esimene samm on geenide transleerimine aminohappejärjestusteks. Paljud valgud teevad sünteesi käigus keemilised muutused, kusjuures üks levinumaid modifikatsioone on metioniini kadu, millele järgneb müristiinhappe kinnitumine NMT-de poolt.

Uued lähenemisviisid vähiravimitele

Uuring tuvastab uue lähtepunkti selektiivsemate ravimite väljatöötamiseks. Varasemad lähenemisviisid olid suunatud NMT-de aktiivsele saidile ja põhjustasid sageli toksilisi kõrvaltoimeid. Teadlased on aga avastanud uue sidumissaidi, mis võimaldab NMT-sid sihipärasemalt inhibeerida. See võib aidata vähendada vähiravi kõrvalmõjusid.

Uuringu oluline aspekt on see, et tekkiv polüpeptiidiga seotud kompleks (NAC) koordineerib NMT-de aktiivsust ribosoomil. NAC paigutab nii metioniini lõhustamise ensüümi kui ka NMT-d ribosomaalsesse tunnelisse, andes ensüümidele ajalise eelise.

NMT-de tähtsus vähiuuringutes

Jätkuvalt uuritakse NMT-de rolli väljaspool valgusünteesi. Uuring näitab, et NMT1 on seotud ka vähirakkude mitofagiaga, samas kui selle roll üldises autofaagias jääb ebaselgeks. Uuringutes vähendas NMT1-spetsiifilise shRNA lentiviiruse transduktsioon NMT1 ekspressiooni mitteväikerakk-kopsukartsinoomi (H460) korral 50–60%, ilma et oleks täheldatud NMT2 kompenseerivat suurenemist.

Vähirakkude ravi NMT inhibiitoriga suurendas LC3B-positiivsete rakkude arvu ja LC3B-II suurenemist, mis viitab häirivatele autofaagilistele protsessidele. Need tulemused näitavad NMT1 vajadust autofagilise voo säilitamiseks vähirakkudes.

Lisaks näitasid NMT1 knockdowni rakud lüsosomaalsete vesiikulite arvu suurenemist, samas kui NMT1 inhibeerimine kahjustas lüsosomaalset lagunemisaktiivsust. Ravi NMT inhibiitoriga DDD85646 näitas paljutõotavaid tulemusi kasvaja kasvu vähendamisel prekliinilistes mudelites, põhjustamata süsteemset toksilist toimet.

Nende uuringute tulemused näitavad NMT-de potentsiaali vähiuuringute sihtstruktuuridena ja võivad lõpuks viia uute ravistrateegiateni. Mehhanismi üksikasjalik jaotus võib edendada ohutute ja tõhusate ravimite väljatöötamist, mis mõjutavad nii valkude sünteesi kui ka signaaliülekannet rakkudes.

Lisateavet ja üksikasju uuringu kohta leiate originaalväljaannetest aadressil Molekulaarne rakk ja Loodus saab vaadata.