A kutatás felfedezi: Hogyan állíthatják meg az NMT-gátlók a daganat növekedését!

A kutatás felfedezi: Hogyan állíthatják meg az NMT-gátlók a daganat növekedését!

Egy úttörő kutatási projektben a Konstanzi Egyetem, az ETH Zürich és a California Institute of Technology tudósai a fehérjeszintézis egyik kulcsfontosságú összetevőjét vizsgálják: az N-mirisztoil-transzferázokat (NMT). Ezek az enzimek kulcsfontosságúak a fehérjék kémiai módosításában, és alapvető szerepet játszanak a biológiai jelátviteli útvonalakban, amelyek szabályozási zavarát a rákhoz kötik. Az NMT-k részletes elemzése új utakat nyithat meg a rák és a vírusos betegségek elleni gyógyszerek kifejlesztésében – számol be a Konstanzi Egyetem.

A fehérjék az élet alapvető molekuláris építőkövei, és folyamatosan termelődnek és módosulnak a sejtekben. E folyamatok egyensúlyhiánya súlyos betegségekhez vezethet. A fehérjetermelés első lépése a gének aminosav-szekvenciákká történő fordítása. Sok fehérje kémiai változáson megy keresztül szintézise során, az egyik leggyakoribb módosulás a metionin elvesztése, amit az NMT-k mirisztinsav kötődése követ.

A rákellenes gyógyszerek új megközelítései

A tanulmány új kiindulópontot azonosít a szelektívebb gyógyszerek kifejlesztéséhez. A korábbi megközelítések az NMT-k aktív helyét célozták, és gyakran toxikus mellékhatásokat eredményeztek. A tudósok azonban felfedeztek egy új kötőhelyet, amely lehetővé teszi az NMT-k célzottabb gátlását. Ez segíthet csökkenteni a rákkezelések mellékhatásait.

A vizsgálat egyik fontos szempontja, hogy a születőben lévő polipeptid-asszociált komplex (NAC) koordinálja a riboszómán lévő NMT-k aktivitását. A NAC mind a metionin hasító enzimet, mind az NMT-ket a riboszomális alagútban helyezi el, így az enzimek időbeli előnyhöz jutnak.

Az NMT-k jelentősége a rákkutatásban

Továbbra is vizsgálják az NMT-k fehérjeszintézisen túli szerepét. Egy tanulmány azt mutatja, hogy az NMT1 részt vesz a rákos sejtek mitofágiájában is, míg az általános autofágiában betöltött szerepe továbbra is tisztázatlan. A vizsgálatok során az NMT1-specifikus shRNS lentivírus transzdukciója 50-60%-kal csökkentette az NMT1 expresszióját nem-kissejtes tüdőkarcinómában (H460), anélkül, hogy az NMT2 kompenzációs növekedését észlelték volna.

A rákos sejtek NMT-inhibitorral történő kezelése az LC3B-pozitív sejtek számának növekedését és az LC3B-II növekedését eredményezte, ami zavaró autofág folyamatokra utal. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az NMT1 szükséges az autofág fluxus fenntartásához a rákos sejtekben.

Ezenkívül az NMT1 knockdown sejtek a lizoszómális vezikulák növekedését mutatták, míg az NMT1 gátlása csökkentette a lizoszómális degradációs aktivitást. A DDD85646 NMT-gátlóval végzett kezelések ígéretes eredményeket mutattak a tumornövekedés csökkentésében preklinikai modellekben anélkül, hogy szisztémás toxikus hatásokat váltottak volna ki.

E tanulmányok eredményei azt mutatják, hogy az NMT-k potenciális célszerkezetek lehetnek a rákkutatásban, és végső soron új terápiás stratégiákhoz vezethetnek. A mechanizmus részletes lebontása előmozdíthatja a biztonságos és hatékony gyógyszerek kifejlesztését, amelyek egyaránt befolyásolják a fehérjeszintézist és a sejtekben a jelátvitelt.

További információkért és a tanulmány részleteiért az eredeti publikációk a címen találhatók Molekuláris sejt és Természet megtekinthető.