Badania odkrywają: jak inhibitory NMT mogą zatrzymać wzrost nowotworu!

Badania odkrywają: jak inhibitory NMT mogą zatrzymać wzrost nowotworu!

W ramach przełomowego projektu badawczego naukowcy z Uniwersytetu w Konstancji, ETH Zurich i Kalifornijskiego Instytutu Technologii badają kluczowy składnik syntezy białek: N-mirystoilotransferazy (NMT). Enzymy te odgrywają kluczową rolę w chemicznej modyfikacji białek i odgrywają zasadniczą rolę w biologicznych szlakach sygnałowych, których rozregulowanie powiązano z nowotworami. Szczegółowa analiza NMT może otworzyć nowe możliwości opracowywania leków przeciwnowotworowych i chorobom wirusowym, podaje Uniwersytet w Konstancji.

Białka są niezbędnymi molekularnymi elementami budulcowymi życia, które są stale produkowane i modyfikowane w komórkach. Zaburzenie równowagi w tych procesach może prowadzić do poważnych chorób. Pierwszym krokiem w produkcji białka jest translacja genów na sekwencje aminokwasów. Wiele białek podczas syntezy ulega zmianom chemicznym, przy czym jedną z najczęstszych modyfikacji jest utrata metioniny, po której następuje przyłączenie kwasu mirystynowego przez NMT.

Nowe podejście do leków przeciwnowotworowych

Badanie wyznacza nowy punkt wyjścia dla opracowania bardziej selektywnych leków. Poprzednie podejścia skupiały się na miejscu aktywnym NMT i często powodowały toksyczne skutki uboczne. Naukowcy odkryli jednak nowe miejsce wiązania, które umożliwia bardziej ukierunkowane hamowanie NMT. Może to pomóc w zmniejszeniu skutków ubocznych leczenia raka.

Ważnym aspektem badania jest to, że powstający kompleks związany z polipeptydem (NAC) koordynuje aktywność NMT na rybosomie. NAC umieszcza zarówno enzym rozszczepiający metioninę, jak i NMT w tunelu rybosomalnym, dając enzymom czasową przewagę.

Znaczenie NMT w badaniach nad rakiem

Nadal badana jest rola NMT wykraczająca poza syntezę białek. Badanie pokazuje, że NMT1 bierze również udział w mitofagii komórek nowotworowych, chociaż jego rola w ogólnej autofagii pozostaje niejasna. W badaniach lentiwirusowa transdukcja shRNA specyficznego dla NMT1 zmniejszyła ekspresję NMT1 w niedrobnokomórkowym raku płuc (H460) o 50–60%, nie obserwując kompensacyjnego wzrostu NMT2.

Leczenie komórek nowotworowych inhibitorem NMT spowodowało zwiększoną liczbę komórek LC3B-dodatnich i wzrost LC3B-II, co sugeruje destrukcyjne procesy autofagiczne. Wyniki te pokazują konieczność NMT1 dla utrzymania przepływu autofagicznego w komórkach nowotworowych.

Co więcej, komórki z nokautem NMT1 wykazały wzrost liczby pęcherzyków lizosomalnych, podczas gdy hamowanie NMT1 zaburzało aktywność degradacji lizosomów. Leczenie inhibitorem NMT DDD85646 przyniosło obiecujące wyniki w zakresie ograniczenia wzrostu guza w modelach przedklinicznych, bez powodowania ogólnoustrojowych skutków toksycznych.

Wyniki tych badań wskazują na potencjał NMT jako struktur docelowych w badaniach nad nowotworami i mogą ostatecznie prowadzić do nowych strategii terapeutycznych. Szczegółowy opis mechanizmu może przyspieszyć opracowanie bezpiecznych i skutecznych leków wpływających zarówno na syntezę białek, jak i sygnalizację w komórkach.

Dalsze informacje i szczegóły dotyczące badania można znaleźć w oryginalnych publikacjach pod adresem: Komórka Molekularna I Natura można obejrzeć.