Výskum zisťuje: Ako môžu inhibítory NMT zastaviť rast nádoru!

Výskum zisťuje: Ako môžu inhibítory NMT zastaviť rast nádoru!

V prelomovom výskumnom projekte vedci z University of Konstanz, ETH Zurich a California Institute of Technology skúmajú kľúčovú zložku syntézy proteínov: N-myristoyltransferázy (NMT). Tieto enzýmy sú kľúčové pre chemickú modifikáciu proteínov a hrajú zásadnú úlohu v biologických signálnych dráhach, ktorých dysregulácia je spojená s rakovinou. Podrobná analýza NMT by mohla otvoriť nové spôsoby vývoja liekov proti rakovine a vírusovým ochoreniam, uvádza Univerzita v Konstanzi.

Proteíny sú základnými molekulárnymi stavebnými kameňmi života a neustále sa vyrábajú a upravujú v bunkách. Nerovnováha v týchto procesoch môže viesť k vážnym ochoreniam. Prvým krokom pri produkcii proteínov je preloženie génov do aminokyselinových sekvencií. Mnohé proteíny podliehajú chemickým zmenám počas svojej syntézy, pričom jednou z najbežnejších modifikácií je strata metionínu, po ktorej nasleduje pripojenie kyseliny myristovej prostredníctvom NMT.

Nové prístupy k liekom proti rakovine

Štúdia identifikuje nový východiskový bod pre vývoj selektívnejších liekov. Predchádzajúce prístupy boli zamerané na aktívne miesto NMT a často viedli k toxickým vedľajším účinkom. Vedci však objavili nové väzbové miesto, ktoré umožňuje cielenejšiu inhibíciu NMT. To by mohlo pomôcť znížiť vedľajšie účinky liečby rakoviny.

Dôležitým aspektom štúdie je, že vznikajúci komplex spojený s polypeptidom (NAC) koordinuje aktivitu NMT na ribozóme. NAC umiestňuje enzým štiepiaci metionín aj NMT do ribozomálneho tunela, čo dáva enzýmom dočasnú výhodu.

Význam NMT vo výskume rakoviny

Úloha NMT mimo proteínovej syntézy sa naďalej skúma. Štúdia ukazuje, že NMT1 sa tiež podieľa na mitofágii rakovinových buniek, zatiaľ čo jeho úloha vo všeobecnej autofágii zostáva nejasná. V štúdiách lentivírusová transdukcia shRNA špecifickej pre NMT1 znížila expresiu NMT1 v nemalobunkovom karcinóme pľúc (H460) o 50-60% bez pozorovania kompenzačného zvýšenia NMT2.

Liečba rakovinových buniek inhibítorom NMT viedla k zvýšenému počtu LC3B-pozitívnych buniek a zvýšeniu LC3B-II, čo naznačuje rušivé autofagické procesy. Tieto výsledky demonštrujú potrebu NMT1 na udržanie autofagického toku v rakovinových bunkách.

Okrem toho knockdown bunky NMT1 vykazovali zvýšenie lyzozomálnych vezikúl, zatiaľ čo inhibícia NMT1 narušila aktivitu lyzozomálnej degradácie. Liečba inhibítorom NMT DDD85646 ukázala sľubné výsledky pri znižovaní rastu nádoru v predklinických modeloch bez spôsobenia systémových toxických účinkov.

Zistenia týchto štúdií ukazujú potenciál NMT ako cieľových štruktúr vo výskume rakoviny a mohli by v konečnom dôsledku viesť k novým terapeutickým stratégiám. Detailné rozdelenie mechanizmu by mohlo posunúť vývoj bezpečných a účinných liekov, ktoré ovplyvňujú syntézu proteínov aj signalizáciu v bunkách.

Ďalšie informácie a podrobnosti o štúdii nájdete v pôvodných publikáciách na adrese Molecular Cell a Príroda je možné prezerať.