Forskning upptäcker: Hur NMT-hämmare kan stoppa tumörtillväxt!

Forskning upptäcker: Hur NMT-hämmare kan stoppa tumörtillväxt!

I ett banbrytande forskningsprojekt undersöker forskare från University of Konstanz, ETH Zürich och California Institute of Technology en nyckelkomponent i proteinsyntes: N-myristoyltransferaserna (NMT). Dessa enzymer är avgörande för den kemiska modifieringen av proteiner och spelar en viktig roll i biologiska signalvägar, vars dysreglering har kopplats till cancer. Den detaljerade analysen av NMT kan öppna upp nya sätt att utveckla läkemedel mot cancer och virussjukdomar, rapporterar universitetet i Konstanz.

Proteiner är viktiga molekylära byggstenar i livet och produceras och modifieras ständigt i celler. En obalans i dessa processer kan leda till allvarliga sjukdomar. Det första steget i proteinproduktion är att översätta gener till aminosyrasekvenser. Många proteiner genomgår kemiska förändringar under sin syntes, med en av de vanligaste modifieringarna är förlusten av metionin följt av bindningen av myristinsyra av NMT.

Nya metoder för cancerläkemedel

Studien identifierar en ny utgångspunkt för utvecklingen av mer selektiva läkemedel. Tidigare tillvägagångssätt riktade in sig på den aktiva platsen för NMT och resulterade ofta i toxiska biverkningar. Men forskare har upptäckt en ny bindningsplats som möjliggör mer riktad hämning av NMT. Detta kan bidra till att minska biverkningarna av cancerbehandlingar.

En viktig aspekt av studien är att det begynnande polypeptidassocierade komplexet (NAC) koordinerar aktiviteten hos NMT på ribosomen. NAC placerar både metioninklyvningsenzymet och NMT vid den ribosomala tunneln, vilket ger enzymerna en tidsmässig fördel.

Betydelsen av NMT i cancerforskning

Rollen för NMT:er bortom proteinsyntes fortsätter att utforskas. En studie visar att NMT1 också är involverad i cancercellsmitofagi, medan dess roll i allmän autofagi förblir oklar. I studier minskade lentiviral transduktion av NMT1-specifikt shRNA NMT1-uttryck i icke-småcelligt lungkarcinom (H460) med 50-60% utan att observera en kompenserande ökning av NMT2.

Behandling av cancerceller med en NMT-hämmare resulterade i ökat antal LC3B-positiva celler och en ökning av LC3B-II, vilket tyder på störande autofagiska processer. Dessa resultat visar nödvändigheten av NMT1 för att upprätthålla autofagiskt flöde i cancerceller.

Vidare visade NMT1 knockdown-celler en ökning av lysosomala vesiklar, medan hämning av NMT1 försämrade lysosomal nedbrytningsaktivitet. Behandlingar med NMT-hämmaren DDD85646 visade lovande resultat för att minska tumörtillväxt i prekliniska modeller utan att orsaka systemiska toxiska effekter.

Resultaten av dessa studier visar potentialen hos NMT som målstrukturer i cancerforskning och kan i slutändan leda till nya terapeutiska strategier. Detaljerad nedbrytning av mekanismen kan främja utvecklingen av säkra och effektiva läkemedel som påverkar både proteinsyntes och signalering i celler.

För ytterligare information och detaljer om studien finns originalpublikationerna på Molekylär cell och Natur kan ses.