Genombrott i CMT-forskning: Nytt hopp för nervceller!

Genombrott i CMT-forskning: Nytt hopp för nervceller!

Forskare vid universitetet i Köln och Université d'Angers har undersökt en mekanism för Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT) i en banbrytande studie. Denna sjukdom är den vanligaste ärftliga nervsjukdomen som skadar nervbanor som styr muskelrörelser och överför sensoriska input. Aktuell forskning fokuserar på typ 2A (CMT2A), där mutationer i MFN2-genen spelar en avgörande roll. Resultaten publicerades nyligen i Journal of Cell Science.

Studien visar att mutationer i MFN2-genen leder till programmerad celldöd (apoptos), vilket i slutändan leder till irreversibel död av nervceller. Fram till nu var det oklart hur olika mutationer som förekommer i MFN2-genen kunde leda till liknande kliniska symtom. Forskargruppen fann att dessa mutationer visar ett vanligt mönster i mänskliga cellinjer som gör cellerna mottagliga för apoptos.

Mekanismer och patofysiologi

Mätningar av markörproteiner visade att celldöd aktiverades i alla undersökta mutationer. Det visade sig att celldöd utlöstes av mutationer i MFN2 om proteinet eller relaterade proteiner inte var tillräckligt närvarande. Överraskande nog kunde ökade nivåer av MFN2-proteinet delvis lindra vissa dysfunktioner. Experimenten på patientceller bekräftade ytterligare dessa resultat och visar att CMT2A kan erbjuda en central utgångspunkt för framtida terapeutiska åtgärder via celldödssignalen.

Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 2A är en autosomal dominant sjukdom som kan påverka inte bara det perifera nervsystemet utan även det centrala nervsystemet. De kliniska dragen hos denna störning inkluderar progressiv sensorisk förlust i extremiteterna och utveckling av pes cavus, en fotdeformitet. Under de senaste åren har över 100 patogenetiska mutationer i MFN2-genen identifierats, men sambandet mellan klinisk fenotyp och genotyper är fortfarande oklart.

Framtida forskningsansatser

Studien visar att transgena möss med MFN2-mutationer visar förändringar i mitokondriell distribution och underskott i andningskedjan. Dessa fynd är centrala för att förstå mångfalden av kliniska manifestationer av CMT2A och belysa potentialen för specifika terapeutiska interventioner. Framtida forskning bör ytterligare fördjupa sambandet mellan MFN2-mutationer och nervcellers död.

Dessutom har andra mitokondriella sjukdomar som Leber hereditary optic neuropathy (LHON), som kännetecknas av specifika mutationer i mitokondriellt DNA, också beskrivits i litteraturen. Dessa visar bland annat hur mutationer också orsakar minskad ATP-syntes och ökad frisättning av fria radikaler, vilket leder till dysfunktion av retinala ganglieceller. Sådana resultat kan vara relevanta i framtiden för terapier som går utöver de rena symtomen och adresserar de bakomliggande mekanismerna.

Sammantaget belyser forskningen kring CMT2A de komplexa sambanden mellan genetik, cellbiologi och kliniska symtom. De möjligheter som denna forskning ger upphov till kan potentiellt utgöra grunden för nya terapeutiska tillvägagångssätt som ger förbättrad livskvalitet för patienter med denna ofta förödande sjukdom.