Am 28. März 2025 haben Forscher der Universität Heidelberg zusammen mit internationalen Partnern bedeutende Fortschritte im Verständnis des RNA-Spleißens erzielt. Diese Prozesse sind entscheidend für die korrekte Proteinproduktion und somit für die lebenswichtigen Funktionen der Zellen. Die Informationen zur Herstellung von Proteinen sind in der DNA gespeichert und werden über Boten-RNA (mRNA) abgeleitet. Bei der Verarbeitung wird die prä-mRNA, die sowohl kodierende (Exons) als auch nicht-kodierende Teile (Introns) enthält, in ihrer Struktur verändert. Uni Heidelberg berichtet, dass dieser Vorgang – das Spleißen – entscheidend für die Herstellung funktionsfähiger Proteine ist.
Während des Spleißens müssen Introns entfernt und Exons wieder miteinander verbunden werden. Ein komplexes Ensemble von Molekülen, das als Spleißosom bekannt ist, ist für diesen Vorgang verantwortlich. Es besteht aus einer Kombination von RNA- und Proteinbestandteilen, deren präzise Anordnung und Funktion für die Genauigkeit des Spleißvorgangs von großer Bedeutung sind. Ein Team von Heidelberger Biochemikern und internationalen Strukturbiologen hat nun herausgefunden, dass das Spleißosom in der Lage ist, auch nicht-authentische Spleißstellen zu erkennen.
Entscheidende Entdeckungen zu Spleißproteinen
In der Untersuchung, die sich auf die Spleißosomen des thermophilen Fadenpilzes Chaetomium thermophilum konzentrierte, wurden zwei Proteine, GPATCH1 und DHX35, als entscheidend für die Genauigkeit des Spleißvorgangs identifiziert. Die Forschung zeigt, dass GPATCH1 fehlerhafte prä-mRNA erkennt und das Spleißosom stoppt, während DHX35 ungeeignete Vorläufer-mRNA entfernt. Diese Mechanismen verhindern die Bildung defekter Proteine, die durch fehlerhaftes Spleißen entstehen könnten.
Die Forscher in Heidelberg, Shanghai und Göttingen haben auch die Struktur der Spleißosomen mithilfe von Kryoelektronenmikroskopie (Cryo-EM) detailliert analysiert. Das ctILS-Komplex zeigt eine hohe Ähnlichkeit zu den entsprechenden Strukturen in C. elegans und deutet darauf hin, dass die Grundlagen des Spleißvorgangs über verschiedene Organismen hinweg konserviert sind. Diese Erkenntnisse erweitern das Wissen um die molekularen Mechanismen des Spleißens und könnten weitreichende Auswirkungen auf das Verständnis von Erkrankungen haben.
Bedeutung von RNA-Splicing
RNA-Splicing ist nicht nur ein fundamental biologischer Prozess, sondern spielt auch eine zentrale Rolle in der Medizin. Wie Microbe Notes erläutert, können Fehler im Spleißen zu einer Vielzahl von Erkrankungen führen, darunter Krebs und neurodegenerative Krankheiten. Diese Prozeduren sind insbesondere in eukaryotischen Zellen notwendig, während sie in prokaryotischen Zellen nicht vorkommen. Introns müssen aus der prä-mRNA entfernt werden, um die Exons zu verbinden, die kodierende Abschnitte sind und die Proteinsynthese ermöglichen.
Alternatives Spleißen erlaubt zudem die Produktion unterschiedlicher Proteinvarianten aus einer einzigen mRNA, was nicht nur die Diversität der Proteine, sondern auch die Unterstützung der zellulären Differenzierung erhöht. Diese Mechanismen sind nicht nur biologisch bedeutsam, sondern auch therapeutisch relevant, da sie Zielstrukturen für die Entwicklung neuer Medikamente darstellen können.
Diese Forschungsarbeiten wurden im Rahmen des ERC Advanced Grant von Professor Hurt unterstützt, mit zusätzlichen Fördermitteln aus dem National Key R&D Program der Volksrepublik China und weiteren Institutionen. Die Ergebnisse dieser umfangreichen Zusammenarbeit wurden in der Fachzeitschrift „Cell Research“ veröffentlicht, welche die Relevanz der Erkenntnisse in der wissenschaftlichen Gemeinschaft hervorhebt.
